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      企业新闻

      世界首例PD1敲除非病毒定点整合CAR-T治疗淋巴瘤取得突破性成果

      2020-09-25

      2020年9月25日,聚焦于基因治疗和细胞药物研发公司上海邦耀生物科技有限公司(BRL Medicine Inc.?“邦耀生物”)宣布,首次对外公布了与浙江大学医学院附属第一医院合作开展的“PD1敲除非病毒定点整合CD19-CART细胞治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验”取得突破性成果。这是世界上首次利用基因编辑技术在PD1位点实现定点整合的CAR-T治疗,也是全球首例非病毒定点整合CART细胞治疗淋巴瘤的临床试验。同时,最新研究成果已于2020年9月23日在预印本平台medRxiv上公布,由华东师范大学、浙江大学医学院附属第一医院和上海邦耀生物共同完成。


      PD1定点整合的CD19-CART是邦耀生物利用自主知识产权的Quikin CART?平台技术,在不使用病毒载体的情况下,一步制备获得的CAR-T产品。该产品将PD1免疫检查点抑制和CART肿瘤杀伤功能合二为一,起到了PD1免疫治疗与CAR-T疗法联合应用的效果。


      2例患者在治疗3个月后完全缓解

      该临床研究计划入组患者15例,目前已可评估的4例患者在1个月时均达到了部分缓解(PR)的效果,已经达到3个月评估时间的2例患者获得完全缓解(CR)。


      首例获得完全缓解的患者于2018年诊断为弥漫大B淋巴瘤IVBE期,经多次放化疗治疗后,病情仍未得到有效控制。入组前影像学显示左下腹小肠走形区系膜间隙大小为3.6*3.5cm的病灶,放射性摄取异常增高。2020年5月入组进行PD1敲除非病毒定点整合CD19-CART细胞的回输治疗,治疗后28天PET-CT影像学即显示FDG代谢较前明显减低,达到PR,治疗90天后的PET-CT影像学显示病灶全部消失,FDG代谢未见增高,达到CR。


      在整个CAR-T治疗过程中未发生3级以上不良事件,包括细胞因子风暴和神经毒性?;厥浜?,CAR-T在体内扩增良好,持续时间较长,d90流式检测发现外周血中的CAR-T细胞仍维持在一定比例。目前2例患者已经痊愈出院,仍在接受长期随访。

      患者治疗前后影像学检查对比


      该项临床研究的主要研究者(PI)浙江大学医学院附属第一医院黄河院长说:“弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤,目前针对难治复发的患者缺乏有效治疗手段。今年我们开始探索基于基因编辑技术的非病毒定点整合型CAR-T的临床研究,我们非常高兴的看到患者经过治疗后迅速达到完全缓解状态,我们期待这一新型的CART技术会为难治复发患者带来更加便捷、安全和确切的长期治疗效果?!?


      邦耀生物CART升级2.0版,更有效,更安全!

      邦耀生物的非病毒定点整合CAR-T技术(Quikin CART?),可以在不使用病毒载体的情况下,利用CRISPR/Cas9基因编辑技术将CAR元件定点插入到基因组的特定位点,一步实现基因敲除和CAR的稳定整合,属于邦耀生物2.0版CART的管线产品。


      PD-L1/PD1是抑制T细胞功能的重要免疫检查点,目前针对PD-L1/PD1的抑制剂已经在多种类型的恶性肿瘤中取得了良好的疗效,也有不少研究报道了PD1敲除可有效增强CAR-T细胞的功能。非霍奇金淋巴瘤是一种原发于淋巴组织的血液系统恶性肿瘤,占所有淋巴瘤80%-90%,虽然患者在初次治疗后疾病得到缓解,但之后往往出现复发。虽然已有CART产品获批用于复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗,但是总体疗效依然有限,而有研究提示抑制PD1通路可能会带来更好的临床效果。


      因此,邦耀生物利用Quikin CART?平台开发了非病毒PD1定点整合CD19-CART细胞,开展复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗。该产品具有CAR均一性稳定表达、PD1基因敲除的两大优势,相当于PD1抑制剂和CAR-T细胞的强强联手。在目前已经开展的多例临床试验中,该CAR-T产品体现了出色的安全性和有效性。


      传统CAR-T产品的制备主要使用病毒载体,对病毒制备工艺提出了很高的要求,这大大增加了CAR-T细胞的制造成本和难度,阻碍了CAR-T治疗的大规模临床应用;并且价格十分昂贵,如目前上市的CAR-T产品,诺华的Kymriah定价为47.5万美元,Kite的Yescarta定价为37.3万美元;此外,由于病毒采用随机插入的方式将CAR元件整合到细胞基因组中,可能会改变正?;虻谋泶?,存在癌变的安全隐患。Quikin CART?技术无需采用病毒载体进行细胞制备,极大减少了CAR-T产品的生产成本,同时避免了随机插入的癌变风险。


      Quikin CART?技术只需一步即可同时实现T细胞内源基因的调控和CAR的持续性表达。相比于其他CAR-T技术,具有工艺简单、生产环节少、制备时间短、产品均一性高等优点。该技术平台可以用于多个免疫检查点敲除增强型CART细胞的制备,可以快速生产通用型CAR-T细胞,可以开发动态调控的安全型CART产品等,为今后CAR-T细胞的多样化改造提供了强有力的技术支持。


      邦耀生物首席科学家,华东师范大学生命科学学院刘明耀教授表示:“与传统的自体CART技术相比,Quikin CART?技术可以在不使用病毒的情况下,一步实现CAR元件在基因组的定点整合和T细胞内源基因的调控干预。这意味着CAR-T细胞的制备工艺、生产环节、制备时间都会大大简化和缩短,因此极大降低了CAR-T细胞的生产成本,同时减少了病毒随机插入引起的致瘤风险,也提高了CAR-T产品的均一性。目前结果显示我们制备的非病毒PD1定点整合CD19-CART细胞具有巨大的治疗潜力,在临床试验中表现出了很好的安全性和缓解率?!?


      该项目主要负责人、论文第一作者,邦耀生物创新CAR-T研发总监,华东师范大学生命科学学院副研究员张楫钦博士说:“近年来,CRISPR/Cas9基因编辑技术的不断成熟和发展让我们萌生了将其应用于CAR-T治疗的想法。通过对现有CART技术存在问题的深入剖析,我们意识到利用基因编辑技术来制备非病毒定点整合CART细胞是一个很有潜力的方向。通过大量的方法尝试和条件摸索,我们建立了成熟的Quikin CART?技术平台。该技术不需要使用任何病毒,只需一步即可制备出CART细胞,具有现有CART技术不可比拟的诸多优势。期待今后利用这一技术平台能开发出更多成功的CAR-T产品,在临床治疗上取得更大的突破?!?


      据悉,除了正在开展的非病毒PD1定点整合CD19-CART临床研究,邦耀生物也正在布局针对实体瘤的其他非病毒定点整合CAR-T产品,以期在CART疗法上取得更大的突破。


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